Por sexta ocasión Resident Evil regresa esta vez con nuevo virus y trae de vuelta a Sherry Birkin, personaje de Resident Evil 2.
Ubicado en 2013, Adam Benford, el Presidente de los Estados Unidos de América, decide dar a conocer lo que realmente pasó en 1998 en Raccoon City con la esperanza que la verdad pondrá un alto al terrorismo biológico. Al lado del presidente se encuentra Leon S. Kennedy, sobreviviente de Raccoon City, sin esperarlo el lugar donde se encuentran es atacado y Leon tiene que enfrentar a un Presidente transformado.
Al mismo tiempo, Chris Redfield miembro de la Alianza para la Evaluación de la Seguridad frente al bioterrorismo (BSAA) llega a China, Lashiang, para controlar un ataque a la ciudad. Con los continuos ataques destrozando todo el mundo, el resto de la gente comparte un sólo sentimiento, la perdida completa de esperanza.